姜一郎亚临床甲状腺疾病的新挑战：从指南到实践-甲状腺书院
姜一郎
2013 年和 2015 年，欧洲甲状腺学会(European Thyroid Association，ETA)先后在欧洲甲状腺杂志上发表了亚临床甲状腺功能减退（亚临床甲减）和亚临床甲状腺功能亢进（亚临床甲亢）的管理指南。这是首个针对亚临床甲状腺疾病的专业性指南。
与亚临床甲亢管理指南公布的同期，杂志主编Wiersinga 教授发表了题为「亚临床甲亢与亚临床甲减的指南：我们是否取得新进展」的述评。本文在此述评的基础上，就当前对亚临床甲状腺疾病领域的认识进行阐述和讨论。
一
指南对亚临床甲状腺疾病管理的推荐
过去十多年来，研究已证实亚临床甲状腺疾病对机体健康的危害，但纠正甲状腺功能(甲功)至正常范围是否可以逆转这些危害，尚缺少证据。
目前，没有长期随机临床研究证明，积极干预亚临床甲状腺疾病利大于弊。 虽然如此，指南仍能够为我们处理亚临床甲状腺疾病提供指导。
1. 亚临床甲减：持续性亚临床甲减(指至少相隔3个月的2次检查均提示亚临床甲减)，根据年龄、促甲状腺素(TSH)值、有无症状等决定是否治疗。几大学会均以TSH10mU/L为切点决定是否进行干预[1-3]。
TSH>10mU/L，发生心衰和心血管疾病的风险增加，应予左旋甲状腺素(L-T4)治疗。TSH在正常上限到10mU/L之间，伴有甲减症状、甲状腺肿、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性、脂质代谢异常、糖尿病、冠心病或其危险因素时，给予L-T4治疗。TSH<10mU/L不伴有以上表现，随访观察，前2年每6 个月复查甲功，随后每年复查1 次。 ETA 将70岁作为年龄分界值，70岁以上人群，亚甲减多采取「观望政策」，仅在TSH≥10mU/L且伴有显著甲减症状或心血管风险时，考虑L-T4治疗[1]。
对孕期患者，建议各医院建立自己的孕期甲功特异性参考范围，无法建立的则采用孕早、中、晚期正常TSH上限分别为 2.5、3.0、3.5mU/L的标准[2,4-5]。 所有孕前或孕期发现的亚临床甲减均需L-T4治疗，目标是使TSH达到孕期特异性参考范围。孕早期每4~6周复查TSH,孕中、晚期各查1次。孕期诊断的亚临床甲减，诊断时TSH<5mU/L,且TPOAb阴性者产后停止L-T4治疗，6周后复查甲功。
儿童亚临床甲减亦需结合TSH值、年龄、疾病进展风险来评估是否启用L-T4治疗。TSH在5~10mU/L间，不推荐治疗；TSH>10mU/L,有甲减症状体征，甲状腺肿或者自身免疫性疾病(TPOAb阳性或1型糖尿病等)，总胆固醇水平升高，有放射线暴露史予L-T4治疗。
ETA强调，1个月以上的婴儿，TSH仍未恢复正常，予L-T4治疗直至3岁，此时大脑发育不再依赖甲状腺激素，可进行试验性停药。 如果TSH持续升高，行甲状腺影像学检查和基因检测明确是否有甲状腺结构异常或甲状腺激素合成相关基因突变[4]。
二
亚临床甲亢
亚临床甲亢的处理也需结合TSH值、年龄及相关风险来评估。ETA将亚临床甲亢分为2级：1级，TSH0.1~0.39mIU/L；2级，TSH<0.1mIU/L[6]。
一般认为，65岁以上的亚临床甲亢，进展为临床甲亢、总体死亡率、冠心病死亡率、房颤、髋部骨折和非椎体骨折风险增加，推荐治疗。65岁以下的2级亚临床甲亢，如伴有甲状腺激素过多症状、心血管危险因素或合并症，建议治疗，尤其对TSH受体抗体持续阳性或者甲状腺摄碘率增加者。65岁以下无症状的1级亚临床甲亢，进展为临床甲亢的风险小，有自我恢复的可能，不建议治疗。
三
传统概念的局限之处
1. 亚临床甲状腺疾病定义仅依据甲状腺激素水平：当前，亚临床甲亢/甲减的定义仅仅依据甲状腺激素和TSH的测定水平，而并没有规定这种激素谱异常必须与甲状腺疾病相关。尽管绝大多数甲功的异常源自甲状腺疾病本身，但一些与甲状腺病变无关的状态，如影响TSH检测的异嗜性抗体的存在、糖皮质激素过多或缺乏、非甲状腺性病态综合征、肥胖等，同样会引起甲状腺激素谱的异常。
肥胖者TSH轻度升高，减重后TSH 降至正常，这种情况并不需要L-T4治疗。 因为非甲状腺自身病变引起的TSH异常，患者往往不能从纠正甲状腺功能的治疗中获益。故而，对亚临床甲亢，如果没有明确证据证实是甲状腺自身病变所致，应避免使用放射性碘或抗甲状腺药物治疗；对于亚临床甲减，在明确为甲状腺自身病变之前，不需采用L-T4治疗。
Wiersinga建议将甲状腺自身病变纳入诊断标准：即 TSH 异常，FT3和FT4正常。同时伴有甲状腺自身病变[7]，这对我们决策治疗具有指导意义。事实上，我们在临床诊断亚临床甲状腺疾病时，往往已经根据病史及相关辅助检查排除了干扰TSH结果的因素，预判病变属于甲状腺本身。例如，在首次发现TSH升高时，我们会检查患者血浆皮质醇水平，排除肾上腺功能不全导致的TSH水平升高。
2. TSH参考范围的局限性：应用参考值范围判断已知TSH值是否异常并非简单。美国基于人群的NHANES调查堪称是确立TSH可信参考范围的标志。
在他们的「参照人群」中，中位TSH 值为 1.39 mU/L，参考区间为 0.45 ~4.12 mU/L (P2.5~P97.5)。年龄相关的变化显著存在：20~29、60~69、 70~79、80 岁及以上人群的 TSH 中位数及参考范围分别为 1.26(0.40~3.56)、1.67(0.49~4.33)、1.76(0.45~5.90)、 1.90(0.33~7.50)mU/L[8]。
TSH值随着年龄增大而升高，如果不确立年龄特异的正常参考范围，必然导致亚临床甲减被过度诊断。对此，指南并没有提出年龄特异性TSH参考值范围，但对70岁以上人群亚临床甲减的治疗采取了极其保守的态度。
相反，孕期特异性TSH参考范围被广泛认可。这是因为多数实验室不能建立自己地区的孕期特异性参考范围。因此，指南建议采用「国际孕期特异性参考范围」。
国内外几篇发表的建立了地区孕期特异性TSH范围的文章，几乎无一例外的发现，TSH正常上限比国际标准高很多[9-11]。 与地区孕期特异性 TSH参考范围相比，采用国际标准会导致孕期亚临床甲减的患病率显著升高。单忠艳等研究发现，应当为早期妊娠妇女按照妊娠4~6周和7~12周建立2种不同的参考范围，非妊娠妇女的参考范围可以用于评估妊娠4~6周妇女的甲状腺功能。
3.正常参考范围内的TSH仍与不良健康预后相关：在正常参考范围内，甲状腺功能异常与不良健康预后之间亦有关联。
例如，在血清FT410~22pmol/L的参考范围内，FT4值越高，房颤的患病率越高[12];在血清TSH0.5~5.0mU/L的参考范围内，TSH值越低，健康绝经后女性发生骨质疏松的风险越大[13]。 在正常参考范围内，高TSH者与低TSH者相比，发生心血管不良事件、代谢事件、骨事件的风险具有显著差异(比值比分别为1.21,95% CI 1.15~1.27；1.37,95% CI 1.27~1.48； 0.55,95% CI 0.41~0.72）[14]。
美国一项对≥65岁社区人群的研究发现，在正常甲功范围内(TSH0.45~4.5mU/L)，高TSH、 低FT4者多个不良事件的风险降低(包括死亡率）[15]。提示老年人对低水平的甲状腺激素比较耐受，这与指南推荐的对老年亚临床甲减患者慎重干预的观点一致。这些数据亦支持应将老年人TSH正常参考范围的上限值再上移。
甲状腺功能在参考范围内的连续性效应表明，它可能更适合作为疾病的「危险因素」,如心血管疾病的危险因素血压、胆固醇一样，而非特定的正常或异常值。
四
亚临床甲状腺疾病的新观点
1.「亚临床」命名或不当，建议采用分级系统命名：亚临床提示患者没有甲状腺激素过多或缺乏的临床表现，但事实上，患者是有可能出现症状和体征的，如甲亢常见的房颤，在亚临床甲亢中并不少见。同样，亚临床甲减患者的甲减量表评分要高于正常人群。 因此，Wiersinga[7]认为，「亚临床」一词并不恰 当，应该以分级系统取代之。
Evered等[16]曾在40年前提出根据甲功水平分级诊断甲减的概念，即I级(亚临床)，II级(轻 度)，III级(显性)，详见表1，虽然这一概念没有被广泛采纳，但它并非没有可取之处。 Wiersinga提出，将甲减 I级再分为IA (4.0<TSH<10mU/L)和IB级(TSH≥10mU/L)，甲亢类似，分为IA(0.1<TSH<0.4mU/L)和IB级(TSH≤0.1mU/L，表 1)。 值得一提的是，当前，亚临床甲亢指南已经采用了分级概念，尽管与Wiersinga提出的略有不同。
甲亢/甲减的分级系统精确地确立了疾病的严重程度，与疾病发展的自然病程一致(由IA发病，最终进展为III级)。 在干预过程中逐级恢复，甲亢者FT4最先恢复正常,其次是FT3， 最后是TSH；对甲减而言，T3先正常，其次FT4，最后是TSH。新理念的提出必然伴随着不同的意见，分级系统是否有足够的优势而值得推广应用，需要我们在临床实践中加以检验。
2. 根据个体TSH和合并症的危险分层评估：指南推荐中，TSH值被当成一种特定疾病的另一种危险因素，治疗与否取决于患者的年龄和其他危险因素。这正如在临床上，对存在心血管疾病风险的健康人群，决策何时启用降压药或他汀类药物一样。
高血压和高胆固醇都会引起不良健康事件，但决定是否治疗却同时依赖于其他一些危险因素，如年龄、性别、 吸烟与否、是否有糖尿病等。为解决这一问题，有学者制作了评估图表，通过这个图表，何时需要治疗一目了然：当未来10 年发生心血管事件的风险大于20%时，即启动治疗。因此，TSH值与不良事件间的关系，是否也可以建立类似的图表，以 TSH值和其他危险因子来权衡是否需要干预。
综上，亚临床甲状腺疾病的研究在过去10年取得了巨大进展。 使用甲状腺激素的患者人数巨大(占2.5%人口)，并且在过去十年明显增加，2006~2010年间，L-T4的处方量在荷兰增加33%，英国增加37%，美国增加42%。 主要原因是对亚临床甲减的干预：2001~2009年间，起始L-T4治疗的中位TSH从8.7降至7.9mU/L[7]。然而，预防性干预是否利大于弊还有待于大样本、长期随访的随机对照研究的证据。
近期，欧洲委员会确立资助TRUST研究，这是一项多中心双盲安慰剂对照的随机研究，受试对象为3000名年龄≥65岁的持续性亚临床甲减患者(NCT01660126)。 但我们仍缺少如何处理年轻亚临床甲减患者的指导证据。遗憾的是，除了中国医科大学组织的妊娠期亚临床甲减相关研究，国内针对「亚临床甲状腺疾病是否需要干预」这一问题能够提供的循证证据尚为欠缺。
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本文转载自中华内分泌代谢杂志 2017年1月第33卷第1期
陈国芳，刘超